专家谈激素依赖性皮炎诊疗综述

自从年开始外用氢化可的松以来，糖皮质激素的临床应用逐渐广泛，同时其相应的副作用也引起医务工作者的重视。年首例报道关于外用氟氢可的松出现的副作用，随后国内外文献相继有相关报道，特别是国内激素制剂的不规范使用，使激素依赖性皮炎发病率不断上升。

一、激素依赖性皮炎概况

激素依赖性皮炎，即糖皮质激素依赖性皮炎，为长期外用糖皮质激素或含糖皮质激素制剂后，一旦停用，导致接触部位发生皮炎或使原有皮肤病包括皮炎复发、加重，迫使患者继续使用糖皮质激素而产生的一种顽固复杂性皮炎，发生于面部者，也称面部糖皮质激素依赖性皮炎。

近10余年来，糖皮质激素依赖性皮炎在我国已极为常见，但其发病机制尚未完全清楚，且相关基础研究较少，目前也未制定统一的命名、概念、诊断标准、疗效评判标准以及临床分型，治疗多以综合治疗为主。

1.表皮屏障功能受损激素抑制其他皮肤细胞的增殖和分化。电镜研究发现，即使短期应用激素3Day，也可导致板层状小体的生成和分泌下降，相应分泌的表皮细胞间的胆固醇、游离脂肪酸、神经酰胺减少，细胞外薄层状的双分子层减少，这些皮肤结构的变化最终使脂类合成受抑制，并能导致角质层下层的角化颗粒减少。

激素诱导的角质层的完整性和内吸力异常与角质层中的角化粒减少有关。角质层的完整性和内吸力异常使皮肤对外界的敏感性增加。角质层是由角质层细胞和细胞间丰富的质来提供屏障功能。角质层厚度变薄，板层状小体数量和角质层的脂质减少，使表皮屏障功能受损，经皮水分丢失增加。

2.毛细血管扩张由于血管壁的胶原纤维间黏附力减弱可导致血管变宽，真皮胶原的减少而导致表面的血管显露，也可能由于类固醇使血管收缩而导致局部代谢产物如(NO)堆积，停药后便出现毛细血管扩张。效力越强的激素收缩血管的作用越强，长期使用会引起小血管舒缩功能失调，毛细血管扩张。

3.表皮和真皮变薄局部长期外用激素，激素抑制细胞DNA合成和有丝分裂，抑制角质形成细胞的增殖和分化。激素通过干扰表皮的分化，导致透明角质层颗粒形成减少最终使角质层变薄。用强效激素连续封包6周后发现表皮变薄，只有2～3层表皮细胞，表皮细胞形态结构不规则，角质层几乎完全缺失。

同时，激素的抗有丝分裂作用使蛋白合成减少，调查发现局部外用丙酸氯倍他索3周后角质层蛋白含量下降，抑制成纤维细胞的增殖和分化，胶原合成少，致真皮变薄。

专家用香猪动物建立激素依赖性皮炎模型研究发现,外用任何强度的糖皮质激素，均可能在用药后出现不同程度的上皮萎缩变薄,并随用药时间的延长,上皮萎缩加重,萎缩程度和激素强度成正比。

二、激素依赖性皮炎症状与诊断

激素依赖性皮炎在国内皮肤科似乎有滥用此诊断的现象。如果某一面部皮炎外用激素有效，但停用激素数天后症状复发加重，就诊断为“激素依赖性皮炎”,这显然是不严谨的。界定“激素依赖性皮炎”首先要了解“药物依赖”的概念。世界卫生组织将药物依赖性分为心理性依赖和生理性依赖：凡能引起令人愉快意识状态的任何药物（如可卡因）可引起心理性依赖；患者反复应用某种药物造成一种适应状态，停葯后产生戒断症状(withdrawsyndrome),使人非常痛苦，甚至危及生命，称之为生理性依赖(physicaldependence)。显然，激素引起的依赖性皮炎应该属于生理性依赖，患者在停用激素以后应该具有非常难受的戒断症状。

（一）、激素依赖性皮炎的常见的诱发因素已被认知，包括：（1）使用强效糖皮质激素时间＞20天；（2）低、中效糖皮质激素＞2个月；（3）长期使用含激素化妆品。

（二）、激素依赖性皮炎判断三要素：

医院谢红付教授提出激素依赖性皮炎的诊断三要素为：

1、有下列3种皮损：玫瑰痤疮样皮损、接触性皮炎样皮损或湿疹样皮损；

2、难受的3联症状：明显瘙痒，明显灼热和明显干燥感；

3、3—8周以上外用糖皮质激素药物或成分不明护肤品。（三）、激素依赖性皮炎判断要点：

1、有不舒服的症状，停用激素药或者可疑产品后原有皮肤症状加重。

2、使用某种化妆品时皮肤非常好，但是停用以后皮肤变得非常差，或者出现皮肤红斑、肿胀等。

三激素依赖性皮炎的发病机理和组织病理学

（一）、“激素依赖性皮炎”是皮肤科的新疑难题，因多发生于面部，故常称面部糖皮质激素依赖性皮炎。

1、皮肤生理功能改变对激素依赖性皮炎的可能发病机制

（1）皮肤对激素的反应性下降。研究发现，激素依赖性皮炎患者表皮内GR-α(糖皮质激素受体-α)密度增高，但其与糖皮质激素的亲和力下降，依赖增加激素用量，从而导致激素依赖性皮炎的发生。另外，长期外用糖皮质激素导致糖皮质激素受体产生受体脱敏现象(receptordesensitization，指长期使用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降现象)，无论是其产生的特异性和非特异性受体脱敏都可能与激素依赖性皮炎的发生有重要相关。

（2）外用激素刺激真皮血管内皮细胞，一旦停药后，激素的血管收缩作用解除，便出现毛细血管异常扩张，是激素依赖性皮炎症状发生的机理之一。

外用糖皮质激素能抑制成纤维细胞增殖，减少胶原和酸性粘多糖的合成，胶原的原纤维间黏附力减弱，加速皮炎发生及加重症状。外用糖皮质激素时，胶原合成可能比降解过程对激素更敏感。由于胶原减少致血管显露，使皮炎加重和复杂化。

图1激素对小血管的作用致激素依赖性皮炎发生

（3）长期大量外用强效或超强效糖皮质激素制剂，持续过量激素通过透皮系统吸收，可导致糖皮质激素对下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)抑制，以致皮炎只能依赖外源激素的治疗而使激素依赖性皮炎发生。图2长期大量糖皮质激素应用影响HPA，可能与激素依赖性皮炎相关。

（4）糖皮质激素外用使皮肤屏障功能受损。皮肤屏障功能受损则可活化白介素-6(IL-6)，IL-1α、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、粒细胞集落刺激因子(GSF)等炎性细胞因子，进一步诱发、加重皮肤炎性反应。

2、外用糖皮质激素可抑制皮肤巨噬细胞功能，影响朗格汉斯细胞的作用，溶解淋巴细胞，从而使皮肤表面局部免疫功能降低，促进面部皮肤中酵母菌及其他致病微生物的过度繁殖，导致微生物产生大量(超)抗原。当外用激素免疫抑制作用突然消失后，(超)抗原介导的免疫反应会因细胞介质的释放而被激活，同时，释放炎症介质，从而加速皮炎的发生和加重皮肤表面的炎性反应。图3微生物感染对激素依赖性皮炎发生的可能作用

3、激素依赖性皮炎可能与轴突反射有关Drummond等发现，皮肤出现针刺样疼痛与其疼痛神经纤维激活相关，而面部轴突反射所致血管舒张可导致面部潮红。激素依赖性皮炎患者皮肤潮红是否存在上述变化有待进一步证实。

（二）、激素依赖性皮炎皮肤组织病理表现

激素依赖性皮炎皮肤组织病理随疾病的时期和严重程度而变化。表皮可见湿疹样的变化、轻微的棘层增厚、细胞间水肿和角化不全、小静脉扩张、血管周围淋巴细胞浸润、毛囊周围水肿伴炎症细胞浸润，有时可见毛囊脓肿溃疡,腔内可见大量多形核白细胞。弹性纤维退化变性，偶可见蠕形螨虫，还可见弥散的肥厚的结缔组织，伴随皮脂腺的增生。

1、表皮和真皮变薄

局部长期外用激素，激素抑制细胞DNA合成和有丝分裂，抑制角质形成细胞的增殖和分化。激素通过干扰表皮的分化，导致透明角质层颗粒形成减少最终使角质层变薄。研究表明，用强效激素连续封包6周后发现表皮变薄，只有2～3层表皮细胞，表皮细胞形态结构不规则，角质层几乎完全缺失。

同时，激素的抗有丝分裂作用使蛋白合成减少，研究发现局部外用丙酸氯倍他索3周后角质层蛋白含量下降，抑制成纤维细胞的增殖和分化，胶原合成减少，致真皮变薄。

2、表皮屏障功能受损

激素抑制其他皮肤细胞的增殖和分化。研究发现,即使短期应用激素3天，也可导致板层状小体的生成和分泌下降，相应分泌的表皮细胞间的胆固醇、游离脂肪酸、神经酰胺减少，细胞外薄层状的双分子层减少，这些皮肤结构的变化最终使脂类合成受抑制，并能导致角质层下层的角化颗粒减少。激素诱导的角质层的完整性和内吸力异常与角质层中的角化粒减少有关。角质层的完整性和内吸力异常使皮肤对外界的敏感性增加。

角质层是由角质层细胞和细胞间丰富的脂质来提供屏障功能。角质层厚度变薄，板层状小体数量和角质层的脂质减少，使表皮屏障功能受损，经皮水分丢失增加。

3、毛细血管扩张

由于血管壁的胶原纤维间黏附力减弱可导致血管变宽，真皮胶原的减少而导致表面的血管显露。也可能由于类固醇使血管收缩而导致局部代谢产物如(NO)堆积，停药后便出现毛细血管扩张。效力越强的激素收缩血管的作用越强，长期使用会引起小血管舒缩功能失调,毛细血管扩张。

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