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大麻素类药物在皮肤科的应用
JessicaS.Mounessa,BS,JuliaA.Siegel,BA,CoryA.Dunnick,MD,andRobertP.Dellavalle,MD,PhD,MSPH
AuroraandDenver,Colorado,andWorcester,Massachusetts
主题负责人：何黎；审校：王俐；翻译：徐小茜
关键词:大麻素；大麻；皮炎；内源性大麻素；炎症性皮肤病；角质细胞癌；黑色素瘤；十六酰胺乙醇；瘙痒症；皮肤癌；四氢大麻酚。
目前全国有28个州已通过大麻相关的综合公共医疗项目，且该数量仍在不断上升1。在美国几乎每10名成人吸食大麻者中有1名用于医疗目的2。已有大量的科研探究大麻在治疗慢性疼痛、痉挛、神经性厌食和恶心中的应用。近几年来，研究者也探究了其在皮肤疾病治疗的应用，包括瘙痒、炎症性皮肤病和皮肤癌。
大麻素在皮肤科中最具有前景的作用可能是瘙痒治疗。在一项需血液透析尿毒症患者的瘙痒研究中，局部使用一种具有真皮膜结构，且含内源性大麻素的生理脂质霜剂，一天2次，连续使用3周，可使研究纳入的21名患者中8名（38%）的瘙痒完全消除。作者认为该药物耐受性好，可能是通过缓解皮肤干燥而起效3。Stander等人4进一步对22名患有痒疹、神经性皮炎和瘙痒症患者研究，外用含十六酰胺乙醇（PEA）的润肤霜治疗。PEA通过刺激花生四烯乙醇胺（内源性大麻素），激活大麻素1（CB1）受体，可缓解86.4%患者的瘙痒，且耐受性好。最近一项研究，在小鼠腹腔内注射一种大麻素激动剂，WIN55,-2，发现其可缓解5－羟色胺诱导的瘙痒，并呈剂量依耐性。当研究者用神经毒素耗竭脊髓中的5－羟色胺时，结果并未发生改变。因此他们认为大麻素可能独立作用于下游抑制通路5。
大麻素也具有抗炎效果，可用于治疗过敏性接触性皮炎和特应性皮炎。Petrosino6曾报道小鼠在2,4-二硝基氟苯诱导的过敏性接触性皮炎中，会释放PEA作为内源性保护。PEA可减少过敏性接触性皮炎的晚期反应，包括肥大细胞浸润、血管再生和瘙痒7-9。四氢大麻酚（THC）也表现出独立于CB1和CB2受体的抗炎作用。在野生型小鼠和敲除CB1和CB2受体的小鼠动物实验中，局部使用THC均可减轻因接触性过敏导致的鼠耳肿胀和炎症反应。局部使用THC可通过减少T细胞分泌干扰素-γ和角质形成细胞分泌CCL2,CCL8,CXL10趋化因子，从而限制骨髓内免疫性细胞的聚集9。而在特应性皮炎小鼠模型中，CB1受体可增强表皮屏障功能，降低Th2介导的炎症反应10，11，抑制肥大细胞趋化12。
有些关于大麻素在其他皮肤疾病的应用也有报道，它也可用来治疗银屑病。已发现THC，大麻二酚，大麻酚和大麻萜酚可抑制人角质形成细胞系的过度增殖13。动物实验中，敲除CB1基因的小鼠可避免博来霉素诱导的纤维化的影响，且CB1受体选择性激动剂（N-(2-chloroethyl-5Z,8Z,11Z,14Z-eicosatetraenamide）表现出对博来霉素诱导纤维化效应的促进作用。而以真皮组织聚集大量胶原纤维，且缺乏炎症浸润为特征的紧皮小鼠，在CB1敲除后无法避免纤维化影响。因此，研究者认为CB1的促纤维化效应可通过白细胞表面的CB1介导，使CB1消融在治疗早期炎症期的硬皮病和系统性硬化方面具有潜力14。值得注意的是，其他研究证实大麻素的激活可增强抗肿瘤效应(见下一段)15，该研究中并未提及。此外，Ali等人16在最近的一项11名患有痤疮和脂溢性皮炎的受试者的单盲对照试验中，局部外用含3%大麻提取物霜剂后，皮脂和红斑均得到改善。
内源性大麻素，合成大麻素和植物提取大麻素在体内和体外实验中均表现出针对角质细胞癌和黑色素瘤的抗肿瘤效应15。在接种了表皮肿瘤细胞的小鼠中，局部使用混合CB1/CB2受体激动剂以及单独使用CB2受体激动剂，均可以抑制肿瘤细胞增殖和血管形成17。同样地，大麻素可促进皮肤肿瘤细胞死亡，却不影响正常角质形成细胞。皮肤肿瘤细胞中环氧化酶-2升高可能增加大麻素的代谢产物，反而促进了肿瘤细胞调亡发生18-20。此外，在鼠黑色素瘤以及黑色素瘤细胞系中，CB1和CB2受体的活化可通过抑制促存活蛋白Akt和pRb的去磷酸化，降低细胞增殖，血管形成和肿瘤细胞转移21。大麻素，2-花生四烯酸甘油酯以及PEA降低鼠黑色素瘤细胞活力。将PEA和URB(一种脂肪酸酰胺水解酶抑制剂)混合处理，可显著增加细胞死亡率，同样在小鼠中也可观察到该效应22。最近的研究通过给化学诱导出黑色素瘤的小鼠局部皮下注射THC，证实肿瘤增殖得到抑制。敲除CB1和CB2受体小鼠的化学诱导的肿瘤仍然继续增殖，说明内源性大麻素系统并不影响肿瘤增殖23。
以上研究都表明大麻素和免疫系统之间通过受体介导和非受体介导通路相互作用。大麻素在湿疹性皮肤病和瘙痒的治疗中具有潜力24，皮肤科医生已开始在临床实践中应用大麻素治疗。对于无皮疹表现且甲状腺、肝肾功能正常的患者，本文作者之一推荐局部使用含PEA的霜剂。在我们科罗拉多大学诊所，已经将PEA霜剂用于患有特应性皮炎的瘙痒患者25，部分患者瘙痒缓解。尽管大麻素可能具有抗炎和抗肿瘤效应，在应用于临床之前，需要更进一步的临床研究。表I包括了所讨论的大麻素的种类以及它们可能的临床用途，按有无神经活性分类。
我们非常感谢科罗拉多医学院的皮肤科临床助理教授和VAMC科罗拉多东区的主治医师亨特·山姆博士对本文的临床和专业相关指导。
参考文献
1.StateMedicalMarijuanaLaws:NationalConferenceofStateLegislatures,.Availableat:治疗白癜风那最好北京医院专业白癜风治疗
