国际乳腺癌协作组针对遗传性BRCA靶向治

乳腺癌患者中有5%~10%是由BRCA1/2突变引起的。除乳腺癌外，BRCA基因的突变还主要见于卵巢癌，也有少部分突变携带者会罹患前列腺癌、皮肤癌和胰腺癌等。最近，一项针对存在高危因素的早期乳腺癌，且BRCA1或BRCA2基因存突变患者的大型临床研究中，靶向药物奥拉帕利显示出良好的治疗效果。

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奥拉帕利研究概述

1、在这项研究中，对名具有高危因素的BRCA1/2突变，同时HER2阴性原发性乳腺癌患者进行了随机分组。

2、这些患者已完成根治性局部治疗和新辅助或辅助化疗。

3、在预定的2.5年中位随访分析中，奥拉帕利组的3年疾病无进展生存率为85.9%，对照组为77.1%。

4、奥拉帕利组的3年无远处病生存率为87.5%，安慰剂组为80.4%。

5、对照安慰剂相比，奥拉帕利组显示更低的副反应相关死亡率（奥拉帕利组vs对照组59vs86）。但是两组并未显示具有统计学差异。因此奥拉帕利组安全性与已知副作用一致，没有过多的严重不良事件。

在具有BRCA1或BRCA2基因突变、高危因素、HER2阴性早期乳腺癌患者，完成局部治疗和新辅助或辅助化疗后，采用奥拉帕利治疗，在疾病无进展或无远处转移生存率方面，相比对照组显著延长，肿瘤复发死亡的风险总体下降了42%。

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对于被诊断患有早期乳腺癌的女性，应该广泛的进行包含BRCA突变的基因检测，以确定她们是否可以从靶向药物中受益。

该结果已在美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布（摘要LBA1，全体会议），并同时发表在《新英格兰医学杂志》上。

PARP抑制剂——奥拉帕利

BRCA为常染色体不完全显性遗传基因，正常情况下以抑癌基因的形式存在。BRCA1和BRCA2主要通过同源重组修复形式参与到双链DNA损伤修复中，对DNA双链断裂的损伤修复起着至关重要的作用。当BRCA1或BRCA2发生突变时，其相应功能丧失，将导致细胞对双链DNA损伤修复受阻。

PARP对单链DNA损伤修复并发挥重要作用。PARP1是PARP中表达最丰富和最具特异性的亚型，其通过对DNA单链或双链损伤的识别结合，完成对DNA损伤修复信号通路的介导。PARP2拥有约60%与PARP1相同的催化位点，具有辅助单链DNA损伤修复作用［4］。

PARP1和PARP2是PARP家族中较为重要的2个亚型，PARP抑制剂目前也多以抑制这两种亚型为主。

PARP抑制剂——奥拉帕利可使乳腺癌细胞的单链DNA损伤修复受阻，造成DNA单链损伤不断累积，进而形成双链DNA损伤，此时若乳腺癌细胞存在BRCA突变，则双链DNA损伤修复也不能进行。当两种修复机制同时受阻时，将产生协同致死效应［5］，最终导致乳腺癌细胞死亡，这便是奥拉帕利用于治疗BRCA突变乳腺癌患者的理论基础。

▲图源：projectpink

医院的开创性研究

这项国际研究是由国际乳腺癌协作组(BreastInternationalGroup，BIG)牵头在全球范围内开展的多中心研究。英国癌症研究院（InstituteofCancerResearch，ICR）和伦敦国王学院的AndrewTutt教授是该研究的指导委员会主席，他们还参与了PARP抑制剂（如奥拉帕利）的早期实验室研究及其随后的临床研究。

PARP抑制剂奥拉帕利的I期临床研究是由英国癌症研究院和医院(TheRoyalMarsdenHospital)的JohanndeBono教授、AndrewTutt教授和StanKaye教授共同设计并启动，通过此次I期研究，发现奥拉帕利是针对具有BRCA1或BRCA2突变肿瘤的有效方案，并且比许多传统化疗具有更少的副作用。

在被发现乳腺癌的治疗成果之前，奥拉帕利更早的应用在卵巢癌和输卵管癌，奥拉帕利的研发就是由医院的SusanaBanerjee主导的。SusanaBanerjee医生是医院妇科的肿瘤学家和研究负责人以及英国癌症研究院（ICR）的妇科癌症临床负责人，专注于卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌的治疗。

▲图源：英国医院

具有BRCA1或BRCA2突变的女性通常在更年轻的时候被诊断出来，一般都属于早期乳腺癌。到目前为止，除了手术、激素治疗、放疗和化疗等一线治疗外，还没有专门针对这些癌症的独特生物学特性来降低复发率的治疗方法。

而这项由乳腺癌国际协作组开展的国际多中心研究表明，在完成一线治疗后，给具有BRCA突变的患者服用奥拉帕利一年，可以提高他们的无进展生存率或无转移性生存率。

奥拉帕利是世界上第一种针对遗传性基因缺陷的抗癌药物，现在也是第一个被证明可以有效治疗BRCA1或BRCA2突变的早期乳腺癌患者的靶向药物，这是一个重大突破。

厚朴方舟与英国医院建立了深入的合作关系，可以为乳腺癌患者提供就医及远程会诊服务，改善患者的预后。如希望了解更多有关乳腺癌治疗的内容，可以拨打热线电话--或添加

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